Mutaciones genéticas del factor VIII y su posible asociación con las manifestaciones clínicas, la actividad funcional y la generación de inhibidores en una cohorte de pacientes colombianos con hemofilia A severa
Date
2025-04-29
Authors
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Publisher
Universidad CES
Abstract
La hemofilia A (HA) es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X caracterizada por una deficiencia del factor VIII (FVIII). Esta condición ocurre debido a diferentes tipos de mutaciones en el gen F8, por lo cual el objetivo de este estudio fue identificar estas variantes y su influencia en la severidad clínica y el desarrollo de inhibidores, en una cohorte de 50 pacientes colombianos diagnosticados con hemofilia A severa (HAS). Para ello se realizó secuenciación completa de exoma (WES) y análisis de las inversiones del intrón 22 (Inv22) y el intrón 1 (Inv1), además de herramientas bioinformáticas que permitieron profundizar en el análisis de las variantes y su patogenicidad, hasta el modelado de estructuras tridimensionales de las variantes con terminación temprana en región codificante. Del proceso de secuenciación de la región codificante se identificaron 20 variantes en el gen del F8 y en la región intrónica, se evaluó Inv1 e Inv22. Con la siguiente distribución: cambio en el marco de lectura 22% (n=11), sin sentido 10% (n=5), de sentido erróneo 8% (n=4), splice-site 4% (n=2), gran deleción 4% (n=2), Inv22 44% (n=22) e Inv1 6% (n=3). Se identificaron 6 nuevas variantes no reportadas. La presencia de inhibidores en estos pacientes se dio principalmente en la Inv22 9 (18%) seguido por las variantes sin sentido 2 (4%), cambio en el marco de lectura 2 (4%) e Inv1 1 (2%). La mayor presencia de inhibidores en la región exónica se dio en la cadena liviana, aunque no hubo significancia estadística p=0,125, los resultados sugieren que cuanto más conservados estén dominios del F8, mayor es el riesgo de generación de inhibidores. Esto puede deberse a un mayor número de sitios epítopos, lo que facilita una respuesta inmune al FVIII exógeno. La tendencia en el riesgo de presencia de inhibidores fue de 1,44 veces más (p=0,114) para los pacientes con variantes en región intrónica (Inv1+Inv22) vs. los que presentaron mutaciones en región codificante. Además, el riesgo de generar inhibidores de alta respuesta fue del doble (p=0,066) para los que presentaron variantes en región intrónica vs. región exónica. Al generar el modelo multivariado para explicar la generación de inhibidores entro la variable: niveles de factor (al momento del diagnóstico), recodificada como de alto riesgo a los niveles ≤ 0,3 UI/dL y con menor riesgo a los > 0,3 UI/dL, resultando en un riesgo de generar inhibidores de 4,53 veces para los pacientes con niveles al diagnóstico ≤ 0,3 UI/dL (p= 0,045).
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Description
Keywords
Hemofilia, Factor VIII de la coagulación, Secuenciación de exoma completo (WES), Mutación, Inhibidores, Variantes patogénicas, Gen del F8